Ryhmä amerikkalaisia tutkijoita on havainnut, että haimasyöpä pystyy ohjelmoimaan itsensä uudelleen ja muuttamaan aineenvaihduntaa leviämään muihin kudoksiin ja elimiin ja tulla immuuniksi kemoterapialle. Samaan aikaan tutkijat löysivät hänen Akillesin kannan: hän tarvitsee glukoosia metastasoitumiseen. "Lenta.ru" puhuu tutkimuksen yksityiskohdista, julkaistu Nature-lehdessä.
Huolimatta huomattavasta edistyksestä syöpähoidossa, jotkut syövät ovat edelleen erittäin tappavia. Esimerkiksi haiman kanavan adenokarsinooma, joka on toiseksi kehittyneissä maissa pahanlaatuisista kasvaimista johtuvien kuolemien määrässä. Sen letaalisuus selitetään sillä, että primaarikasvain koostuu erilaisista solupopulaatioista, jotka eroavat toisistaan geneettisten, epigeneettisten ja muiden ominaisuuksien suhteen. Oikeiden lääkkeiden löytäminen on erittäin vaikeaa: jotkut solut eivät ehkä reagoi hoitoon.
Lisäksi syöpäkasvaimen sisällä tapahtuu evoluutioprosesseja, ja jotkut alamopulaatiot, jotka syntyvät esimerkiksi mutaatioiden seurauksena, saavat etua muihin nähden. Siitä huolimatta on osoitettu, että jopa toisistaan eroavat syöpäsolut sisältävät samat kuljettajamutaatiot, jotka edistävät pahanlaatuisten kasvainten kasvua. Lisäksi suurin osa (ellei kaikki) mutaatioista, jotka ovat ainutlaatuisia kullekin alaryhmälle, kuten kävi ilmi, ovat "retkeilijöitä". Toisin sanoen ne eivät millään tavalla vaikuta solujen lisääntymiskykyyn, mutta ne leviävät johtuen tosiasiasta, että ne ovat lähellä kuljettajamutaatiota.
Esiintyy kysymys: mikä johtaa heterogeenisten tuumorien syntyyn ja lääkkeille vastustuskykyisten metastaasien muodostumiseen? Tutkijoiden mukaan kyse ei ole geneettisistä mutaatioista, vaan epigeneettisestä säätelystä. Erilaisten molekyylien kiinnittymisen seurauksena osa geeneistä sammutetaan, kun taas toiset lisäävät aktiivisuuttaan. Nämä muutokset voidaan siirtää emasolusta tytärlle, mikä lopulta muodostaa alaryhmän. Saadakseen selville miten tämä tapahtuu, tutkijat tutkivat epigenomin muutoksia (solujen yleinen epigeneettinen tila) haiman adenokarsinooman alapopulaatioiden ja etäpesäkkeiden muodostumisen aikana.
Kudosnäytteitä käytettiin viiden potilaan primaarisista ja toissijaisista kasvaimista. Otettiin erilaisia alaryhmiä, mukaan lukien yksi, josta kaikki muut tulivat (juuri hän aiheutti syöpää, ja hänen jälkeläisensä toimivat metastaasien "siemeninä"). Sitten suoritettiin immunohistokemiallinen analyysi: käyttäen leimattuja vasta-aineita, detektoitiin DNA: han liittyneet proteiinit (histonit), joihin kaksi tai kolme metyyliryhmää (CH3) oli kiinnittynyt. Metylointi on yksi epigeneettisen säätelyn menetelmistä, joka kykenee sekä tukahduttamaan että tehostamaan geenien aktiivisuutta. Vaikutus riippuu siitä, minkä tyyppinen histoni ja mihin CH3 on kiinnittynyt. Tutkijoita kiinnosti histoni H3 -metylaatio K9-kohdalla, jonka on osoitettu johtavan proteiineihin sitoutuneen geenin estämiseen.
Maksa haimasyövän metastaasien kanssa
Kuva: Haymanj / Wikipedia
Mainosvideo:
Tutkijat ovat havainneet epigeneettisten muutosten asteen kaikissa histoneissa H3, jotka sijaitsevat kompaktaisella kromosomialueella - heterokromatiinissa. Nämä ovat tiukasti taitettuja kromosomiosia, joissa geenit ovat passiivisia. Tutkijoita ei kuitenkaan kiinnostanut kaikki heterokromatiini, vaan sen yksittäiset alueet (domeenit) - LOCK ja suuret hypometyloidut DNA-lohkot. LOCKille on yleensä ominaista korkea H3-metylaatiotaso, kun taas hypometyloituneet lohkot syöpäkasvaimissa ovat alhaiset. Kävi ilmi, että potilailla, joilla kasvain metastasoi maksaan ja keuhkoihin, histonin metylaatio oli alhainen. Niillä potilailla, joiden metastaasit rajoitettiin vain vatsan alueelle, modifioitujen histonien lukumäärä pysyi korkeana.
Tämä viittaa siihen, että sekundaarisia kasvaimia muodostuu johtuen tosiasiasta, että pahanlaatuisten solujen yksittäiset alaryhmät ohjelmoivat itsensä uudelleen, aktivoimalla ne geenit, joiden pitäisi olla "hiljaisia". Lisäanalyysit kahdeksan potilaan metastaaseista ja primaarikasvaimista uutettujen solulinjojen kanssa vahvistivat, että syövän kehittymiseen liittyy epigenomin globaali uudelleenjärjestely.
Mikrokuva haiman kanavan adenokarsinoomasta
Kuva: KGH / Wikipedia
Muutoksia havaittiin myös euchromatiinissa, joka on genomin aktiivinen ja ei-kompakti alue. Jotkut täällä löydetyistä geeneistä aktivoituvat metoniryhmien rikastuessa K36-kohdasta histoneissa H3. Toiset taas sitä vastoin tukahdutettiin K36-metylaation laskun vuoksi.
Tutkijat analysoivat, mihin geeneihin epigeneettiset muutokset vaikuttivat saadakseen selville, liittyykö uudelleenohjelmointi todella kasvainten aggressiivisuuteen. On todettu, että LOCK-alueella, kun metylaatiotaso laskee, aktivoituvat geenit, jotka liittyvät oksidoreduktaasin aktiivisuuteen. Tämä entsyymi on antioksidantti ja detoksifioi reaktiivisia happilajeja, mikä tekee soluista vastustuskykyisiä oksidatiiviselle stressille. DNA: n korjaamiseen osallistuvat geenit aktivoituvat euchromatiinissa, ja kasvaimet muuttuvat resistentteiksi kemoterapialle.
Kuinka estää haiman kasvainten kasvua? On havaittu, että metastaattiset solut absorboivat paljon glukoosia, mikä tehostaa erilaisten aineiden synteesiä ja heikentää myös reaktiivisten happilajien muodostumista, jotka auttavat estämään syövän kasvua. Lisäksi pentoosifosfaattireitti (vaihtoehtoinen tapa glukoosin hapettumiseen) liittyy epigeneettiseen säätelyyn, joka edistää kasvaimen kasvua. Se voi olla potentiaalinen kohde lääkkeille, jotka estävät haiman adenokarsinooman metastaasit.
Alexander Enikeev