Jokaista 700 vauvaa kohti maailmassa syntyy yksi Downin oireyhtymä. Nykyaikaiset diagnostiikkamenetelmät pystyvät havaitsemaan alkiossa tunnetusti ylimääräisen kromosomin kirjaimellisesti. Mutta monet eivät halua tietää mitään, ja jotkut, jopa kuulleet tällaisen diagnoosin, päättävät synnyttää.
Kansainvälistä Downin oireyhtymäpäivää vietetään kolmannen kuukauden 21. päivänä kahdeksantena peräkkäisenä vuonna. Päivämäärä ei ole vahingossa: se oli 21. maaliskuuta, jolloin he liittyivät kolmeen kromosomin 21 kopioon - maailman yleisimpään geneettiseen patologiaan. Oireyhtymä on hämmästyttävä ja salaperäinen: Viime vuosisadan aikana maailmassa on syntynyt keskimäärin sama määrä lähes identtisiä ulkoisesti lapsia, joilla on samat fyysiset ja henkiset poikkeavuudet. Ylimääräisen kromosomin esiintyminen sikiössä ei riipu rodusta, vanhempien asuinpaikasta, heidän elämäntavastaan ja terveydentilastaan.
Tämän oireyhtymän kuvasi ensin englantilainen lääkäri Langdon Down (1828-1896). Vuonna 1866 hän kuvasi teoksessa "Havaintoja henkisesti hidastuneiden ihmisten etnisestä luokittelusta". Tällainen lapsi on ulkoisesti erilainen kuin muut lapset: hänellä on vinosilmä, pieni pää, litteät kasvot, epäsäännöllinen purenta, lyhyet kädet ja jalat. Hänellä on heikentynyt liikkeiden koordinaatio ja heikko lihasäänet.
Ulkopuolisten ominaisuuksien yksityiskohtaisen luettelon lisäksi tohtori Down totesi myös, että lapsilla on usein sydän- ja hormonaalisia vikoja ja että vammaiset lapset ovat oppivia. Down toi esiin voimistelun tärkeyden heidän puheensa kehityksessä sekä lasten taipumuksen jäljitellä, mikä voi vaikuttaa heidän oppimiseensa. Langdon Down totesi oikein, että tämä oireyhtymä on synnynnäinen, mutta liittänyt sen virheellisesti vanhempien tuberkuloosiin. Vuonna 1887 Down julkaisi täydellisemmän monografian "Mielenterveys lapsilla ja nuorilla". Myöhemmin henkisen hidastumisen oireyhtymä nimettiin tohtori Downin mukaan.
Langdon Down uskoi virheellisesti, että lapsen henkinen vamma liittyi vanhempien tuberkuloosiin. Nykyään tiedetään, että Downin oireyhtymän saamisen vaara riippuu äidin iästä. Vuosien mittaan geneettisten virheiden määrä kasvaa ja sairaan lapsen riski kasvaa. Alle 25-vuotiaiden naisten todennäköisyys saada sairas lapsi on 1/1400, enintään 30 - 1/1000, 35-vuotiaana riski kasvaa 1/350: een, 42-vuotiailla - jopa 1/60 ja 49-vuotiailla - enintään 1 / 12. Kummallista kyllä, äidin isoäidin ikä on myös tärkeä. Mitä vanhempi isoäiti oli synnyttäessään tyttärensä, sitä suurempi on todennäköisyys, että hän synnyttää Downin oireyhtymää sairastavan pojanpoikansa tai tyttärentyttärensä.
Langdon Down mainitsi myös hämmästyttävän esimerkin eräästä potilaistaan, jolla oli mongoloidi-kasvot ja muut luonteeltaan luuston häiriöt silti hämmästyttävä muisti. Hän luki lääkärille valtavia kohtia kuuluisan brittiläisen historioitsijan Edward Gibbonin (1737-1794) perustyöstä Auringonlasku ja Rooman valtakunnan kaatuminen”. Tänään huomautamme tällä esimerkillä, että toisin kuin Alzheimerin tauti, Downin oireyhtymän patologia ei koske merihevosen gyrusia tai hippokampusta, joka sijaitsee syvällä aivojen ajallisissa lohkoissa ja joka on limbisen järjestelmän päärakenne. Hippokampuksen vaurioituminen ihmisillä heikentää muistia tapahtumille, jotka ovat lähellä vahingon hetkeä, ulkoa muistamista, uuden tiedon käsittelyä ja paikkasignaalien eroa.
Mainosvideo:
Ylimääräinen kromosomi
Lähes vuosisadan oireyhtymän kuvauksen jälkeen tutkijat eivät vieläkään voineet laskea ihmisen kromosomien määrää. Lopuksi tämä tehtiin, ja kaatumisten ongelmaa käsittelevät lääkärit havaitsivat yllätyksekseen, että aivojen ja kasvojen luurankojen patologian aiheutti ns. Trisomia tai 21. parin kolmen kromosomin läsnäolo. Taudin syy on kromosomien divergenssin rikkominen sukusolujen (munasolujen ja siittiöiden) muodostumisen aikana, minkä seurauksena lapsi saa äidiltä (90% tapauksista) tai isältä (10% tapauksista) ylimääräisen 21. kromosomin.
Myöhemmin kävi ilmi, että Downin oireyhtymää voi esiintyä myös normaalin 21. parin eli kahden kromosomien läsnä ollessa. Mutta samaan aikaan tapahtuu yhden kromosomin osan päällekkäisyys tai kaksinkertaistuminen, minkä seurauksena kromosomista tulee epänormaali fragmentti, jolla on määrittelemätön määrä tuntemattomia geenejä. Vasta sen jälkeen, kun ihmisen genomin dekoodausta koskeva työ oli saatu päätökseen, kuva alkoi vähitellen kirkastua.
Miksi Downin oireyhtymää sairastavat ihmiset ovat usein sairaita
Tärkein läpimurto taudin geneettisen luonteen ymmärtämisessä liittyi tuntemattoman proteiinin löytämiseen. Sillä oli voimakkaita entsymaattisia ominaisuuksia, jotka löydettiin immuunijärjestelmän (T-lymfosyyttien) solujen kehityksen geneettisen taustan tutkimisen jälkeen niiden aktivoinnin jälkeen erilaisilla antigeeneillä. T-lymfosyytteihin kuuluvat erityisesti "auttajat", jotka auttavat laukaisemaan immuunivasteen.
Aktivoiduissa lymfosyyteissä kasvaa niin sanotun ydintekijän NFAT pitoisuus, joka kulkee sytoplasmasta solun ytimeen ja "kytkee päälle" immuunipuolustusgeenit. Yksi näistä geeneistä on osa DNA: ta, joka koodaa proteiinikanavaa, jonka läpi kalsiumionit kulkeutuvat sytoplasmaan. Kalsiumpitoisuuden kasvu aktivoiduissa T-lymfosyyteissä laukaisee niiden kehityksen ja jakautumisen, joten itse immuuniprosessi.
Downin oireyhtymä liittyy geneettisiin poikkeavuuksiin 21. kromosomiparissa. Äskettäin tutkitulla DYRK-entsyymillä, jonka geeni sijaitsee "Downin oireyhtymän kriittisen vyöhykkeen" välittömässä läheisyydessä, on tässä tärkeä rooli.
RNA-interferenssimenetelmä, johon liittyy pienten RNA-molekyylien "interferenssi", joka spesifisten entsyymien avulla tuhoaa pitkät messenger-RNA-molekyylit, jotka kantavat geneettisiä "komentoja" ytimestä sytoplasmaan, mahdollisti joidenkin geenien "sammuttamisen" ja koko prosessin yksityiskohtaisen tutkimuksen.
Silloin löydettiin tuntematon proteiini - entsyymikinaasi, jolla on kaksoistoiminto, ja sitä kutsuttiin "kaksoisspesifiseksi kinaasiksi" (DYRK). Toisaalta se "sammuttaa" kalsineuriinin aktiivisuuden, pitäen siten ydintekijän NFAT sytoplasmassa, ja toisaalta tukahduttaa itse ydintekijän NFAT estäen sen aktivoitumisen muilla entsyymeillä.
Tämän hämmästyttävän ilmiön tulkitseminen on herättänyt tutkijoiden huomion. Charles A. Hoeffer, MD Baylor College of Medicineista, Houston, Asim Dey, Texasin yliopiston lounaislääketieteellinen keskus ja heidän kollegansa totesivat The Journal of Neuroscience -lehdessä vuonna 2007 julkaistussa tutkimuksessa, että DYRK-geeni sijaitsee kromosomissa 21 Downin oireyhtymän kriittisen vyöhykkeen välittömässä läheisyydessä. DYRK: n löytämisen jälkeen kävi selväksi, miksi Downin oireyhtymässä havaitaan mielenterveyden häiriöiden ja luuston poikkeavuuksien lisäksi myös immuunihäiriöitä.
Tutkijat rakensivat Down-oireyhtymän hiirimallin poistamalla NFAT- ja kalsineuriinigeenit käytöstä. Näiden tärkeimpien solujen säätimien "sammuttaminen" johti sellaisten hiirien syntymään, joilla oli ominaisia muutoksia paitsi koko organismissa myös älykkyyden tasolla. Tutkijat testasivat hiirten kykyä navigoida sokkeloissa ja löytää uima-altaalta turvasaaria.
Tutkijat löysivät kaksoisspesifisyyden omaavan kinaasin, ja kalsineuriini, joka on erityisen tärkeää etusolun aivokuoren hermosolujen normaalille kehitykselle, on osoittanut arvonsa hiirillä tehdyissä kokeissa. Tämä löytö vahvistaa myös kehittyvän sikiön hermo- ja immuunijärjestelmän alkionkehityksen yhteisyyden.
Estääkö Downin oireyhtymä syövän?
Thomas E. Sussan, Annan Yang Johns Hopkinsin yliopiston lääketieteellisestä korkeakoulusta ja heidän kollegansa työskentelivät myös Downin oireyhtymän hiirimallin kanssa ymmärtääkseen syövän kasvumekanismit. Tammikuussa 2008 tutkimuksensa tulokset julkaistiin Nature-lehdessä. Puhumme niin kutsutusta suojageenistä Ars, joka yleensä suojaa meitä paksusuolen adenomatoottiselta polypoosilta, jossa rauhasen polyypit kasvavat paksusuolen limakalvossa. Ars-geenimutaatio "poistaa" suojan, mikä avaa tien näiden solujen uusiutumiselle ja kasvainten kehittymiselle.
Tutkijoiden yllätykselle ei ollut mitään rajaa, kun he havaitsivat, että Downin oireyhtymän omaavien hiirien ja mutapoidun Ars-geenin omaavien hiirien hybrideissä, jotka ovat alttiita polypoosille, suolistokasvaimia havaittiin 44% vähemmän kuin terveiden hiirten ja hiirten kanssa mutanttisen Ars-geenin kanssa.
Untuvahiirillä oli kolme kopiota kromosomistaan 16, joka sisältää 50% ihmisen 21. geeniparin homologeista. Erityisen mielenkiintoisia olivat Downin oireyhtymän omaavat hiiret, joiden genomissa oli 16 paria, joista on vain 33 ihmisen homologia. Ets-geenillä oli suurin aktiivisuus näiden "33 sankarin" joukossa, joiden kasvainten vastainen vaikutus riippui sen kopioiden lukumäärästä.
Sen lyhenne tarkoittaa "[syöpä] -muutoksen alkuvaiheita". Normaalisti geeni on myös kasvaimen kasvua rajoittava tekijä, mutta mutaation jälkeen geeni päinvastoin alkaa kannustaa kasvaimen kasvua, ja se on jo pitkään tunnettu syövän "edistämisen" geeninä. Se löydettiin hiiren rintakasvainten soluista ja sitten ihmisistä.
Kuten usein tapahtuu, uudet löydöt eivät selkeyttäneet kuvaa Downin oireyhtymän puhkeamisesta, vaan vain hämmentivät sitä vielä enemmän. Tutkijoiden ei ole vielä selvitettävä tarkalleen, kuinka kognitiivisten, luuston ja immuunihäiriöiden muodossa ilmenevä oireyhtymä yhtäkkiä liittyi syövän kasvuun. Nykyään tiedetään, että syöpä kehittyy pääasiassa immuunipuutoksen taustalla, joka lisääntyy iän myötä, joten tätä tautia kutsutaan myös vanhuuden taudiksi.
Kateenkorvan tai kateenkorvan rauhasemme voi 16-vuotiaana reagoida sadaan miljoonaan tai enemmän antigeeneihin. 60-vuotiaana hän vastaa vain kahteen miljoonaan. Mutta miten tämä liittyy neuronien kuolemaan, jotka, kuten tiedätte, eivät jakaudu ollenkaan (vain muutamat kantasolut jakautuvat), mikä johtaa henkiseen vammaisuuteen.
Siksi Downin oireyhtymän jatkotutkimus avaa näkymiä tärkeille löytöille, jotka voivat tuoda valoa monenlaisiin ongelmiin: immuunijärjestelmään, syöpään, luuston muodostumiseen ja hermosolujen elinkykyyn. Näin ollen lääkäreiden ja biologien työ on polku ymmärtämään molekyylihoidon mahdollisuus Downin oireyhtymää sairastaville lapsille varhaisessa iässä, jolloin aivot pystyvät eniten muutoksiin.