Tohtori Downin heikkohenkinen kromosomi
Yksi lensi käkipesän yli oli amerikkalaisen kirjailijan Ken Keseyn romaanin nimi. Tämän teoksen perusteella tehtiin upea elokuva. Näyttää siltä, että silloin ihmiset kuulivat ensin Downin oireyhtymästä, vaikka nykyään hyvin harvat ihmiset tietävät, mikä se todella on.
Tätä oireyhtymää kuvasi ensin englantilainen lääkäri Langdon Down (John Langdon Haydon Down, 1828-1896). Vuonna 1866 hän kuvaili teoksessaan Havaintoja idioottien etnisestä luokittelusta henkisesti vammaisten ihmisten morfologisia ominaisuuksia. Tällainen lapsi on ulkoisesti erilainen kuin muut lapset: hänellä on vinosilmä, pieni pää, litteät kasvot, epäsäännöllinen purenta, lyhyet kädet ja jalat. Hänellä on heikentynyt liikkeiden koordinaatio ja heikko lihasäänet.
Ulkopuolisten ominaisuuksien yksityiskohtaisen luettelon lisäksi tohtori Down totesi myös, että lapsilla on usein sydämen ja hormonitoiminnan vikoja ja että vammaiset lapset ovat oppivia. Down toi esiin voimistelun tärkeyden heidän puheensa kehityksessä sekä lasten taipumuksen jäljitellä, mikä voi vaikuttaa heidän oppimiseensa. Langdon Down totesi oikein, että tämä oireyhtymä on synnynnäinen, mutta liittänyt sen virheellisesti vanhempien tuberkuloosiin. Vuonna 1887 Down julkaisi täydellisemmän monografian "Lasten ja nuorten mielisairaudet" ("Joistakin lapsuuden ja nuoruuden mielenterveysongelmista"). Myöhemmin henkisen hidastumisen oireyhtymä nimettiin tohtori Downin mukaan.
Langdon Down uskoi virheellisesti, että lapsen henkinen vamma liittyi vanhempien tuberkuloosiin. Nykyään tiedetään, että Downin oireyhtymän saamisen vaara riippuu äidin iästä. Vuosien mittaan geneettisten virheiden määrä kasvaa ja sairaan lapsen saamisen riski kasvaa. Alle 25-vuotiaiden naisten todennäköisyys saada sairas lapsi on 1/1400, enintään 30 - 1/1000, 35-vuotiaana riski kasvaa 1/350: een, 42-vuotiailla - jopa 1/60 ja 49-vuotiailla - enintään 1 / 12. Kummallista kyllä, äidin isoäidin ikä on myös tärkeä. Mitä vanhempi isoäiti oli synnyttäessään tyttärensä, sitä suurempi on todennäköisyys, että hän synnyttää Downin oireyhtymän pojanpoikansa tai tyttärentyttärensä
Langdon Down mainitsi myös hämmästyttävän esimerkin eräästä potilaistaan, jolla oli mongoloidi-kasvot ja muut luonteen luonteenomaiset häiriöt kuitenkin hämmästyttävä muisti, lukenut lääkärille valtavia kohtia kuuluisan brittiläisen historioitsijan Edward Gibbonin (1737-1794) perustyöstä. "Rooman valtakunnan romahdus ja kaatuminen." Tänään huomaamme tällä esimerkillä, että toisin kuin Alzheimerin tauti, Downin oireyhtymän patologia ei koske merihevosen gyrusia tai hippokampusta, joka sijaitsee syvällä aivojen ajallisissa lohkoissa ja joka on limbisen järjestelmän päärakenne. Hippokampuksen vaurioituminen ihmisillä heikentää muistia tapahtumille, jotka ovat lähellä vahingon hetkeä, ulkoa muistamista, uuden tiedon käsittelyä ja paikkasignaalien eroa.
Kolmas pyörä
Lähes vuosisadan oireyhtymän kuvauksen jälkeen tutkijat eivät voineet vielä laskea ihmisen kromosomien määrää. Lopuksi tämä tehtiin, ja kaatumisten ongelmaa käsittelevät lääkärit havaitsivat yllätyksekseen, että aivojen ja kasvojen luurankojen patologian aiheutti ns. Trisomia tai 21. parin kolmen kromosomin läsnäolo. Taudin syy on kromosomien divergenssin rikkominen sukusolujen (munasolujen ja siittiöiden) muodostumisen aikana, minkä seurauksena lapsi saa äidiltä (90% tapauksista) tai isältä (10% tapauksista) ylimääräisen 21. kromosomin.
Myöhemmin kävi ilmi, että Downin oireyhtymä voi esiintyä myös normaalin 21. parin eli kahden kromosomien läsnä ollessa. Mutta tässä tapauksessa tapahtuu yhden kromosomin osan päällekkäisyys tai kaksinkertaistuminen, minkä seurauksena ilmestyy kromosomin anamaalinen fragmentti, jolla on määrittelemätön määrä tuntemattomia geenejä. Vasta sen jälkeen, kun ihmisen genomin dekoodausta koskeva työ oli saatu päätökseen, alkoi vähitellen selvitä.
Entsyymi on vihjaileva
Tärkein läpimurto taudin geneettisen luonteen ymmärtämisessä liittyi tuntemattoman proteiinin löytämiseen. Sillä oli voimakkaita entsymaattisia ominaisuuksia, jotka löydettiin immuunijärjestelmän (T-lymfosyyttien) solujen kehityksen geneettisen taustan tutkimisen jälkeen niiden aktivoinnin jälkeen erilaisten antigeenien avulla. T-lymfosyytteihin kuuluvat erityisesti "auttajat", jotka auttavat laukaisemaan immuunivasteen.
Aktivoiduissa lymfosyyteissä kasvaa niin sanotun ydintekijän NFAT pitoisuus, joka kulkee sytoplasmasta solun ytimeen ja "kytkee päälle" immuunipuolustusgeenit. Yksi näistä geeneistä on osa DNA: ta, joka koodaa proteiinikanavaa, jonka läpi kalsiumionit kulkeutuvat sytoplasmaan. Kalsiumpitoisuuden nousu aktivoiduissa T-lymfosyyteissä laukaisee niiden kehityksen ja jakautumisen, joten itse immuuniprosessi.
Mainosvideo:
Downin oireyhtymä liittyy geneettisiin poikkeavuuksiin 21. kromosomiparissa. Äskettäin tutkitulla DYRK-entsyymillä, jonka geeni sijaitsee "Downin oireyhtymän kriittisen alueen" välittömässä läheisyydessä, on tässä tärkeä rooli. Kuvaaja: Lawrence Berkeleyn kansallinen laboratorio
RNA-interferenssimenetelmä, johon liittyy pienten RNA-molekyylien "interferenssi", joka spesifisiä entsyymejä käyttämällä tuhoaa pitkät lähettimen RNA-molekyylit, jotka kantavat geneettisiä "komentoja" ytimestä sytoplasmaan, mahdollisti joidenkin geenien "sammuttamisen" ja koko prosessin yksityiskohtaisen tutkimuksen.
Sitten löydettiin tuntematon proteiini - entsyymikinaasit, joilla on kaksoistoiminto, ja sitä kutsuttiin "kaksoisspesifiseksi kinaasiksi" (DYRK). Toisaalta se "sammuttaa" kalsineuriinin aktiivisuuden, pitäen siten ydintekijän NFAT sytoplasmassa, ja toisaalta se tukahduttaa itse ydintekijän NFAT estäen sen aktivoitumisen muilla entsyymeillä.
Tämän hämmästyttävän ilmiön tulkitseminen on herättänyt tutkijoiden huomion. Charles A. Hoeffer, MD Baylor College of Medicineista, Houston, Asim Dey, Texasin yliopiston lounaislääketieteellinen keskus ja Heidän kollegansa totesivat The Journal of Neuroscience -lehdessä vuonna 2007 julkaistussa tutkimuksessa, että DYRK-geeni sijaitsee kromosomissa 21 Downin oireyhtymän kriittisen vyöhykkeen välittömässä läheisyydessä. DYRK: n löytämisen jälkeen kävi selväksi, miksi Downin oireyhtymässä havaitaan mielenterveyden häiriöiden ja luuston poikkeavuuksien lisäksi myös immuunihäiriöitä.
Tutkijat rakensivat Down-oireyhtymän hiirimallin poistamalla NFAT- ja kalsineuriinigeenit käytöstä. Näiden tärkeimpien solujen säätimien "sammuttaminen" johti sellaisten hiirien syntymään, joilla oli tyypillisiä muutoksia paitsi koko organismissa, myös heidän älykkyytensä tasolla. Tutkijat testasivat hiirten kykyä navigoida sokkeloissa ja löytää uima-altaalta turvasaaria.
Tutkijat löysivät kaksoisspesifisyyden omaavan kinaasin, ja kalsineuriini, joka on erityisen tärkeää etusolun aivokuoren hermosolujen normaalille kehitykselle, on osoittanut arvonsa kokeissa hiirillä. Tämä löytö vahvistaa myös kehittyvän sikiön hermo- ja immuunijärjestelmän alkionkehityksen yhteisyyden.
Kolme kromosomia 21. parista. Kuva: National Human Genome Research Institute
Thomas E. Sussan, Annan Yang Johns Hopkinsin yliopiston lääketieteellisestä korkeakoulusta ja hänen kollegansa ovat myös työskennelleet Downin oireyhtymän hiirimallin kanssa ymmärtääkseen syövän kasvumekanismit. Tammikuussa 2008 tutkimuksensa tulokset julkaistiin Nature-lehdessä. Puhumme niin kutsutusta suojageenistä Ars, joka yleensä suojaa meitä paksusuolen adenomatoottiselta polypoosilta, jossa rauhasen polyypit kasvavat paksusuolen limakalvossa. Ars-geenimutaatio "poistaa" suojan, mikä avaa tien näiden solujen uusiutumiselle ja kasvainten kehittymiselle.
Tutkijoiden yllätykselle ei ollut mitään rajaa, kun he havaitsivat, että Downin oireyhtymän omaavien hiirien ja polypoosille alttiiden mutanttisen Ars-geenin omaavien hiirten suolistokasvaimia havaittiin huomattavasti vähemmän - 44% - kuin terveitä hiiriä ja hiiriä ristittäessä mutanttigeenin kanssa. Ars.
Untuvahiirillä oli kolme kopiota kromosomistaan 16, joka sisältää 50% 21. geeniparin homologeista. Erityisen mielenkiintoisia olivat Downin oireyhtymän omaavat hiiret, joiden genomissa oli 16 paria, joista on vain 33 ihmisen homologia. Ets-geenillä oli suurin aktiivisuus näiden "33 sankarin" joukossa, joiden kasvainten vastainen vaikutus riippui sen kopioiden lukumäärästä. Sen lyhenne tarkoittaa "[syöpä] -muutoksen alkuvaiheita". Normaalisti geeni on myös kasvaimen kasvua rajoittava tekijä, mutta mutaation jälkeen geeni päinvastoin alkaa kannustaa kasvaimen kasvua, ja se on jo pitkään tunnettu syövän "edistämisen" geeninä. Se havaittiin rintarauhasen kasvainten soluissa hiirissä ja sitten ihmisillä.
Kuten usein tapahtuu, uudet löydöt eivät selkeyttäneet kuvaa Downin oireyhtymän puhkeamisesta, vaan vain hämmentivät sitä vielä enemmän. Tutkijoiden ei ole vielä selvitettävä tarkalleen, kuinka kognitiivisten, luuston ja immuunihäiriöiden muodossa ilmenevä oireyhtymä yhtäkkiä liittyi syövän kasvuun. Nykyään tiedetään, että syöpä kehittyy pääasiassa immuunipuutoksen taustalla, joka lisääntyy iän myötä, joten tätä tautia kutsutaan myös vanhuuden taudiksi. Kateenkorvan tai kateenkorvan rauhasemme voi 16-vuotiaana reagoida sadaan miljoonaan tai enemmän antigeeneihin. 60-vuotiaana hän vastaa vain kahteen miljoonaan. Mutta miten tämä liittyy neuronien kuolemaan, jotka, kuten tiedätte, eivät jakaudu ollenkaan (vain muutamat kantasolut jakautuvat), mikä johtaa henkiseen vammaisuuteen.
Toistaiseksi tämä on biologiamme mysteeri, joka houkuttelee sitäkin enemmän uteliaita mieliä, koska sen ratkaisu voi selvittää vähintään neljä ongelmaa - immuunijärjestelmä, syöpä, luuston muodostuminen ja hermosolujen elinkyky. Voimme vain odottaa, kunnes jatkotutkimus tähän suuntaan johtaa molekyylihoidon luomiseen Downin oireyhtymää sairastaville lapsille heidän elämänsä alkuvuosina, jolloin aivot pystyvät eniten muutoksiin.
Igor Lalayants, 15.09.2008